Mỹ Nhân Tâm Kế xoay quanh cuộc đời của Vân Tịch, một cô gái thông minh và kiên cường. Sau khi mẹ cô bị truy sát đến chết, cô may mắn thoát chết và được cậu ngoại mình nuôi dưỡng. Khi lớn lên, Vân Tịch vào cung làm cung nữ và nhanh chóng được Lữ Hậu chú ý.
Lữ Hậu, lúc này đã lên ngôi Thái Hậu, nhận ra khả năng đặc biệt của Vân Tịch và ra lệnh cho cô thực hiện một nhiệm vụ quan trọng. Cô phải mang con trai mới sinh của Vương Mỹ Nhân đổi cho Hoàng hậu Trương Yên, cháu ngoại của Lữ Hậu, và phong làm Thái Tử.
Khi Đại Quốc binh biến, Lữ Hậu lo sợ hai mẹ con Bạc Cơ, Lưu Hằng làm phản. Nàng được lệnh đổi tên thành Đậu Y Phòng và được gửi đến Đại Quốc làm nội gián bằng cách kết hôn với Lưu Hằng. Vì thương sinh thiên hạ và cũng để Lữ Hậu tin tưởng, Vân Tịch đã đề nghị với Lưu Hằng tu sửa lăng tẩm bí mật luyện binh.
Cùng nhau trải qua nhiều biến cố, Vân Tịch và Lưu Hằng đã xây dựng nên một thiên thu đại nghiệp. Cuộc hôn nhân của họ không chỉ là một nhiệm vụ, mà còn là một cơ hội để họ xây dựng tương lai cùng nhau.