Án Mạng Bên Sông xoay quanh cuộc điều tra của thanh tra Jack Verdon về một vụ giết người hàng loạt. Trong quá trình điều tra, anh phát hiện ra rằng tất cả các nạn nhân đều có điểm chung: từng quan hệ với anh hoặc có một mối liên hệ nào đó trong quá khứ.
Khi mối quan hệ của Jack với các nạn nhân bị phát hiện, anh bị đình chỉ công tác và đặc vụ FBI Vukovich được giao nhiệm vụ thay thế. Tuy nhiên, Jack không bỏ cuộc. Anh quyết tâm đối mặt với quá khứ và tìm ra hung thủ, dù phải hành động ngoài phạm vi pháp luật cho phép.
Trong khi đó, thám tử Ray Liotta đang điều tra một vụ án giết người hàng loạt khác. Tuy nhiên, khi mối quan hệ mờ ám giữa anh và các nạn nhân bị phát hiện, Ray trở thành nghi can chính. Liệu Jack và Ray có thể tìm ra kẻ thực sự gây ra các vụ án kinh hoàng này, hay họ sẽ trở thành nạn nhân tiếp theo?