Lời Thú Tội Của Kẻ Sát Nhân xoay quanh câu chuyện của Lee Du-seok, một kẻ giết người hàng loạt đã hết thời hiệu truy tố. Sau khi xuất bản cuốn tự truyện chi tiết về các vụ giết người mà anh ta đã gây ra, thám tử Choi bắt đầu cuộc điều tra mới. 15 năm trước, thám tử này đã điều tra vụ án giết người của Lee.
Cùng lúc đó, Han Ji-soo, người đã mất con gái trong vụ án của Lee, quyết định tự mình kết thúc mọi chuyện và tìm kiếm sự trả thù. Trong khi đó, một kẻ giết người khác xuất hiện, đặt ra câu hỏi liệu Lee có thực sự là kẻ giết người hàng loạt hay không.
Câu chuyện trở nên phức tạp khi các nhân vật chính bắt đầu tung hứng với sự thật. Mối quan hệ giữa họ trở nên lộn xộn và khó đoán. Lời thú tội của kẻ sát nhân dần dần hé lộ, tạo nên một bức tranh phức tạp về tội ác và sự trả thù.